Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie « réelle », le quotidien ou les relations humaines… Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !
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Leonard et Amy partent en Arizona pour récupérer Sheldon. Penny postule pour un poste dans l'entreprise de Bernadette. Howard est perturbé par la relation qu'entretient Stuart avec sa mère.
Quand Sheldon doit enseigner des cours, Howard décide alors de les suivre. Amy profite de la dispute entre Penny et Bernadette.
Howard est nerveux lorsque la NASA lui demande de lancer la première balle au baseball pour la journée nationale de l'espace. Leonard et Penny essayent de prouver que Sheldon a tort quand il affirme qu'Amy et lui forment un meilleur couple qu'eux.
La franchise de Raj revient de l'avant quand sa nouvelle copine ne s'entend pas avec Penny. Les gars réfléchissent au fait de devenir copropriétaires de la boutique de Stuart.
Les filles partent à Las Vegas pour le weekend, tandis que les gars tentent d'inventer quelque chose de cool.
Raj et Sheldon tentent de simuler une expédition de recherche sur la matière noire. Après une dispute en rapport à l'argent, Penny et Leonard cherchent des conseils auprès de Bernadette et Wolowitz.
Un médecin, client de Penny, essaye de la séduire à la suite d'un malentendu ce qui contrarie Leonard. Sauf que toute la bande découvre que ce médecin, un geek comme eux, est le médecin officiel des idoles des garçons.
Bernadette et Amy organisent une soirée où elles refont une soirée de fin de promotion. Chaque couple va revivre l'événement à sa façon, dramatique ou romantique.
Leonard va se faire opérer des sinus ce qui inquiète grandement Sheldon. Pendant ce temps, Bernadette et Howard essayent de soutenir Raj qui vient d'apprendre le divorce de ses parents.
Sheldon et Amy enregistrent le dernier épisode de Fun with Flags. Penny essaie de faire réaliser à Bernadette à quel point elle est crainte dans son entreprise. Leonard, Howard et Raj vident le bureau d'un professeur décédé et cherchent s'il a fait une découverte quelconque.
C'est Noël, Amy souhaite organiser un dîner victorien, Sheldon, contraint et forcé de participer tente de trouver un plan machiavélique pour faire culpabiliser Amy et ne plus jamais participer à Noël. Pendant ce temps là, Howard et Leonard sont bloqués dans une salle blanche car ils y ont laissé entrer un oiseau.
Penny et Amy se décident à emmener Leonard et Sheldon les accompagner pour une sortie shopping. Les deux colocataires en viennent à parler des compromis qu'ils estiment avoir fait l'un pour l'autre. Raj attend avec anxiété les résultats d'une sonde spatiale qu'il a envoyé des années auparavant et Howard essaie de le rassurer.
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