Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie « réelle », le quotidien ou les relations humaines… Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !
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Parti en expédition, Leonard a laissé ses amis à Pasadena. Il manque terriblement à Penny et à Sheldon. Quelques mois plus tard, le jeune homme revient par surprise et tente de curieuses expériences. Raj, après ses déboires avec Lucy, repart en quête de l'amour. Une mission bien plus complexe que de remettre en ordre un Rubik's Cube. Penny, quant à elle, lâche tout pour le cinéma...
Leonard revient de son voyage en mer du Nord. Alors qu'il souhaite passer du temps avec Penny, Sheldon se sent trahi par l'attitude de son ami...
La bande participe à une chasse au trésor. Des équipes étonnantes sont formées : Amy avec Howard, Leonard avec Bernadette et Penny avec Sheldon...
Sheldon se fâche avec Amy à propos d'un film. Raj et Stuart essayent de faire des rencontres en ligne. Quant à Leonard, il se montre très gentil avec Penny...
Amy confie à Sheldon qu'elle a l'intention de travailler elle aussi à l'université. Mais ses projets finissent par créer la discorde lorsqu'Howard s'en mêle, croyant judicieux de donner son avis. Selon lui, mélanger vie privée et travail serait une mauvaise idée. Sheldon se laisse influencer et vexe Amy sans le vouloir. Bernadette, elle, n'en croit pas ses yeux. Howard finit sur le canapé de Raj...
Howard essaye d'organiser un événement spécial à l'occasion de l'anniversaire de leur premier rendez-vous. Sheldon, de son côté, découvre une erreur...
Sheldon se sent blessé quand Arthur Jefferies, alias professeur Proton, demande à Leonard de l'aider sur un projet. Raj se joint aux filles pour une soirée...
Sheldon demande à Leonard de l'aider à cacher une erreur commise dans le passé. Penny fait une rencontre inopinée, elle croise Lucy, l'ex-petite amie de Raj...
Tout le monde a prévu de passer les fêtes de Thanksgiving dans la maison de la mère de Howard. Mais cette dernière étant clouée au lit, le petit groupe se propose de faire la cuisine. Sheldon est loin d'être ravi par le choix du lieu pour les vacances. Des tensions apparaissent entre Penny et Leonard, à cause d'une mauvaise blague. Howard veut saisir l'occasion pour resserrer les liens avec son beau-père...
Sheldon traverse une mauvaise passe à cause de la découverte qu'il a faite. De plus, Leonard essaye de le convaincre que sa théorie est fausse. Il voudrait que Sheldon reconnaisse son erreur. De son côté, Raj passe la semaine dans l'appartement de Howard et Bernadette, provoquant quelques tensions...
Sheldon se rend au Texas dans sa famille. Il veut être auprès de sa sœur pour la naissance de son premier enfant. En son absence, le groupe prépare les fêtes de Noël et décore le sapin. Chacun s'interroge sur sa vie et ce qu'elle aurait été sans Sheldon...
Penny se tourne vers Leonard, en quête de réconfort après le fiasco consécutif à son apparition dans une émission de télévision. Ce dernier se retrouve rapidement sur la sellette lorsque la discussion prend un autre virage. Sheldon travaille sur son sens de l'humour, tandis que Raj s'entraîne à parler aux filles...
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