Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie « réelle », le quotidien ou les relations humaines… Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !
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Le pauvre Raj fait face à sa solitude, voyant tous ses amis heureux en couple. De son côté, Howard se retrouve coincé dans une dispute entre sa femme Bernadette, et sa mère. Ce dernier est pourtant en plein voyage dans l'espace.
Lors d'une soirée entre filles, Penny avoue à Amy et Bernadette qu'elle n'est pas sûre de ses sentiments pour Leonard. Elle songe même à le quitter. Amy révèle accidentellement cette information à Sheldon, qui supplie Penny de changer d'avis. De son côté, Stuart est invité à participer aux soirées de la bande. Sheldon, d'abord réticent, lui demande de se comporter de la même façon qu'Howard...
Sheldon embauche une assistance, Alex. La jeune femme est particulièrement séduisante et ne manque pas de rendre Amy jalouse. Alex s'est en réalité entichée de Leonard. Penny, contrariée, essaie discrètement de savoir ce qu'en pense le garçon. De son côté, Howard apprend que son séjour dans l'espace est prolongé. Complètement paniqué, il demande à Bernadette de venir le sauver...
Howard est de retour après son séjour dans l'espace et espère un accueil triomphal. Mais Bernadette a prévu un dîner romantique et demandé aux autres de les laisser seuls. Malheureusement, la jeune femme tombe malade. Howard décide alors de rendre visite à sa mère, qui n'est pas disposée à le recevoir. Chez Leonard, Amy et Penny se sont lancées dans une série de défis contre Leonard et Sheldon...
Stuart et Raj décident d'organiser une fête d'Halloween à la librairie. Amy et Sheldon ne parviennent pas à se mettre d'accord sur les costumes à porter pour l'occasion : Amy veut se déguiser en couple célèbre, tandis que Sheldon ne pense qu'aux personnages de Star Wars. Howard parle sans cesse de son expérience dans l'espace. Bernadette lui avoue que sa nouvelle manie agace tout le monde...
Penny avoue à Leonard qu'elle veut retourner à l'université pour suivre des cours d'histoire, espérant que ce dernier n'en fera pas une maladie. De son côté, Sheldon lance une invitation au physicien Stephen Hawking, son idole, pour qu'ils jouent ensemble à un jeu en réseau. Lorsque celui-ci accepte, Sheldon se montre tout excité...
Howard envisage de quitter le domicile de sa mère, mais culpabilise à l'idée de la laisser seule. Bernadette fait tout pour le pousser à emménager avec elle. Perplexe, Sheldon se retrouve au beau milieu d'une dispute entre sa petite amie et Whil Wheaton. Amy lui demande d'arbitrer le conflit...
Howard s'étonne de constater que Sheldon disparaît tous les jours à la même heure pendant 20 minutes et demande à Raj de l'aider à découvrir son secret. Leonard se montre jaloux à l'égard du nouveau camarade de fac de Penny...
La guerre est déclarée entre Sheldon et Howard depuis que la place de parking du premier a été attribuée au second.
Howard tente se rapprocher de son beau-père à la faveur d'une partie de pêche arrangée par Bernadette, mais il constate bien vite qu'ils sont tous les deux très différents. Sheldon doit prendre soin d'Amy, malade. La jeune femme espère profiter de la situation...
Leonard, Sheldon, Howard et Raj organisent une partie de «Donjons et Dragons» sur le thème de Noël. Sheldon en profite pour avouer qu'il déteste le père Noël depuis qu'il a 8 ans. Les filles, qui n'ont pas été conviées à l'événement, décident d'aller boire quelques verres en ville. Raj, exclu du jeu, les accompagne...
Alex ne cache plus son attirance pour Leonard et tente de le séduire. Sheldon, qui ne conçoit pas que son assistante pense à autre chose qu'à son travail, décide d'éclaircir la situation. Mais la conversation tourne mal, et Alex se plaint aux ressources humaines...
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