Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie « réelle », le quotidien ou les relations humaines… Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !
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Sheldon et Amy sont en lune de miel à New York, mais comme à son habitude, Sheldon a tout planifié et Amy en a assez. En leur absence, le père d'Amy s'est réfugié dans leur appartement, loin de sa femme. Raj est invité à une interview et pour se faire remarquer, commence à s'en prendre à Neil deGrasse Tyson.
Sheldon et Amy n'ont aucune idée de l'utilité du cadeau de mariage qu'ils ont reçu de Leonard et Penny. Howard et Raj réalisent que Stuart est en train de flirter avec sa nouvelle employée et qu'ils se plaisent, ce qui pousse Raj à reconsidérer son célibat.
Raj va avoir son premier rendez-vous arrangé. Howard s'inquiète de voir son ami s'emballer pour une relation loin de tous ses rêves romantiques. Les discussions amènent Penny et Leonard à s'interroger sur leur désir d'enfant et quand Penny pense ne pas vouloir d'enfants, ses amies sont outrées.
Sheldon apprend la visite de Tam, son ancien meilleur ami d'enfance du Texas, à Caltech. Leonard, Howard et Raj sont curieux, n'ayant jamais entendu parler de lui et Sheldon semblant lui en vouloir profondément. Penny et Bernadette tentent d'en savoir plus sur la prétendante arrangée de Raj en l'invitant à dîner.
La responsable de planétarium où Raj donne des conférences souhaiterait inviter Howard, qui revient de l'ISS. Raj prend mal la nouvelle, craignant d'être éclipsé. Sheldon souhaiterait qu'Amy se consacre plus à leur projet de recherche commun, et dans son dos, demande à ce qu'elle soit remplacée dans ses projets actuels.
Pour Halloween, Howard se déguise en Sheldon à l'université et passe sa journée à imiter son ami. Quand celui-ci réalise la chose, il se venge avec Amy lors de la soirée organisée chez Leonard et Penny. La fête rappelle des souvenirs à Leonard sur leur premier Halloween passé ensemble dont Penny ne semble pas se rappeler.
Leonard se voit chargé par le professeur Siebert de déterminer quel projet d'étude bénéficiera de l'excédent de budget qu'il reste à l'université. Bernadette ne supporte plus d'avoir deux enfants en bas âge à la maison et passe une partie de ses soirées en cachette dans la maison de jardin de sa fille, une habitude qu'elle va partager avec Penny.
Anu est prête à passer sa première nuit avec Raj, qui se met tellement de pression que son incapacité à parler avec une femme réapparait après des années. Sheldon décide de se rapprocher des parents de Amy mais M. Fowler est plus intéressé par les tours de prestidigitation de Howard.
Sheldon et Amy confient à Leonard la tâche de vérifier les références de l'article qu'ils ont écrit ensemble, mais leur ami découvre une source qui met à mal leur thèse. Bernadette se met en tête de battre Howard à Fortnite.
Depuis qu'il a appris que sa théorie a été démentie avant sa publication, Sheldon est en pleine dépression. Leonard a l'idée de ressortir un enregistrement de lui-même enfant où il se donnait un discours de motivation. En cherchant un magnétoscope pour le lire, Howard retrouve un enregistrement de lui-même répétant un show de prestidigitation et Bernadette l'encourage à reprendre.
Penny et Leonard organisent une partie de paintball avec leurs amis. L'occasion pour eux de régler quelques comptes : Sheldon est jaloux d'Amy qui reçoit toute la gloire de leur article commun, Denise voit Stuart fuir depuis qu'elle lui a proposé d'emménager avec elle, Raj a surpris un autre homme chez Anu.
Penny recroise Zack, devenu riche et marié. Il souhaite rencontrer Leonard pour lui proposer de devenir le donneur de sperme de son enfant. Raj ne parvient pas à se décider quant à l'avenir de sa relation avec Anu.
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