Leonard et Sheldon pourraient vous dire tout ce que vous voudriez savoir à propos de la physique quantique. Mais ils seraient bien incapables de vous expliquer quoi que ce soit sur la vie « réelle », le quotidien ou les relations humaines… Mais tout va changer avec l'arrivée de la superbe Penny, leur voisine. Ce petit bout de femme, actrice à ses heures et serveuse pour le beurre, va devenir leur professeur de vie !
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Le premier rendez-vous entre Penny et Leonard tourne mal et ce dernier est complètement chamboulé. De son côté, la belle blonde trouve en Sheldon un confident inattendu…
Lorsque Leonard croise Penny avec un nouveau petit ami, charmant et beau garçon, il décide de renouer avec Leslie Winkle, l'une de ses ex qui n'est autre que la pire ennemie de Sheldon…
Sheldon fait découvrir à Penny le monde des jeux en ligne. Mal lui en a pris, celle-ci devient totalement accro et lui demande continuellement des conseils !
Devenu célèbre après avoir été nommé l'un des "30 to Watch Under 30" dans le magazine People's, Raj devient arrogant et flirt désastreusement avec Penny.
Leonard et ses amis décident d'une action commune pour aider Sheldon à dépasser sa peur de la conduite en voiture.
Sheldon et ses amis sont surpris lorsqu'une jeune étudiante est attirée par lui.
Sheldon a établi des règles de savoir-vivre farfelues. À chaque " faute " de ses amis, il leur adresse un avertissement. Au bout de trois sur une année, ils sont bannis de son groupe social. Or Penny totalise les trois : elle a envoyé à Sheldon un email humoristique, elle a voulu manger l'un de ses oignons frits et elle s'est assise à sa place sur le canapé !
Howard rencontre une fille, Stéphanie. Il pense lui plaire. Mais celle-ci préfère Leonard, avec lequel elle entame un flirt. Howard, qui s'est fait voler sa conquête, refuse désormais d'adresser la parole à Leonard…
Leonard poursuit sa liaison avec Stéphanie, une chirurgienne renommée et sexy. Cette relation est tout à fait du goût de Sheldon, car parmi toutes les filles que Leonard a rencontrées, c'est la seule qu'il trouve "tolérable". Mais, ayant peur que Stéphanie finisse par quitter Leonard, comme d'autres l'ont fait auparavant, Sheldon se mêle de leur couple, et commence à empiéter un peu trop sur leur vie privée...
Peu à peu, Stéphanie s'installe dans l'appartement de Leonard et Sheldon. Voyant que sa vie amoureuse évolue trop vite, Leonard court demander des conseils à Penny. Par ailleurs, Sheldon, hypocondriaque notoire, a soi-disant une grave maladie. Il harcèle Stéphanie pour qu'elle l'ausculte. Celle-ci finit par établir qu'il a une inflammation du larynx. Ce diagnostic, entièrement falsifié, le fait taire pour un bon bout de temps...
Sheldon se voit contraint d'offrir un cadeau de Noël à Penny, ce qu'il a beaucoup de mal à trouver, tandis qu'elle tombe sous le charme d'un collègue de Leonard ce qui a tendance à le rendre jaloux ...
Penny dit ses quatre vérités à Howard, ce qui le rend triste. Pendant ce temps, Leonard, Sheldon et Raj préparent leur robot-tueur pour le grand concours annuel de combat de robot.
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