La série se déroule dans le célèbre bâtiment new yorkais du 30 Rockefeller Plaza, et relate les vies professionnelles et personnelles des différents personnages travaillant, pour la plupart, pour TGS (The Girlie Show), une émission de télévision fictive, sur la chaîne de télévision américaine NBC. L'équilibre de l'émission est chamboulé par l'arrivée de Tracy Jordan, une ancienne star excentrique d'Hollywood, ainsi que le nouveau directeur de NBC, Jack Donaghy.
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Jack décide de produire des programmes médiocres afin d'évincer NBC. Pendant ce temps, Kiz refuse d'être la demoiselle d'honneur de Jenna et Kenneth invite Tracy chez lui afin d'obtenir un rôle.
Le nouveau candidat à la vice-présidence est un sosie de Tracy. Liz tente de pimenter sa vie sexuelle afin d'avoir un enfant alors que la mère de Kenneth rend visite à son fils accompagnée de Ron, son nouveau mari.
Liz tente de prouver à Tracy que les femmes peuvent être drôles et demande de l'aide à Jenna. Mais celle-ci est obsédée par son âge. De son côté, Jack fréquente différentes femmes et se rend compte qu'il joue un rôle paternel auprès d'elles.
Afin de faire gagner leur candidat respectif, Jack et Liz s'affronte pour gagner l'attention du Nord de la Floride, toujours indécis envers les futures élections présidentielles. Le tube de l'été chanté par Jenna est très populaire dans cet Etat.
Réalisant que Jenna peut influencer les prochaines élections présidentielles, Liz et Jack s'affrontent dans un débat afin que Jenna prenne la bonne décision. Pendant ce temps, Pete cherche a revivre l'émotion des élections de 2008.
Tracy a utilisé l'image de Jack pour le rôle du méchant dans son prochain film. Liz cherche une assistante et engage Hazel. Mais Hazel n'a qu'une envie: monter sur la scène du TGS.
Liz et Criss décident de se marier afin d'adopter un bébé. Mais Liz veut que ce jour soit commes les autre jusqu'au retour de Dennis Duffy. Pendant ce temps, Tracy apprend qu'il est en parfaite santé et s'en voit déçu.
Jenna est jalouse des fiançailles de Liz. Trois semaines avant Noël, la mère de Jack lui rend visite mais elle fait une crise cardiaque. Tracy aide Kenneth à réaliser son rêve.
Pour devenir le nouveau patron de Kabletown, Jack s'allie à son rival, Devon Banks. Liz refait le point sur sa vie et a de nouveau envie d'adopter. Tracy réalise un nouveau et doit gérer une actrice au comportement difficile.
Jack pousse Liz à être plus spontanée et lui demande de l'accompagner en voyage en Floride. Il apprend alors que sa mère était heureuse avant de mourir et vivait en couple avec sa femme de ménage. Pendant l'absence de Liz, Jenna et Tracy sont en charge de l'émission TGS. Mais très vite l'émission est sur le point d'être annulée.
Liz doit accueillir les jumeaux qu'elle vient d'adopter avec Criss et sauver son émission aidée par Tracy et Jenna. Jack doit choisir le nouveau président de NBC et son choix pourrait bien se porter sur Kenneth.
Liz est devenue mère au foyer mais elle s'ennuie. Elle rejoint Kenneth, devenu le nouveau président de la chaîne et lui propose de nouvelles idées. Il lui demande de faire un dernier épisode de TGS. Jenna part tenter sa chance à Hollywood et Tracy se rend compte que Kenneth lui manque. Jack cherche toujours le bonheur.
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