“Nouveau Holmes. Nouveau Watson. New York.”
Une version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain. Renvoyé de Londres en raison de son addiction à l'alcool, Sherlock s'installe à Manhattan où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Quand Sherlock devient consultant pour la police new-yorkaise, Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible « client » lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat.
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Sherlock et Watson sont à présent installés à Londres, suite à l'affaire Michael Rowan, et collaborent avec les services de Scotland Yard. Ils sont appelés à enquêter sur l'agression à l'acide d'une mannequin qui les conduit dans le monde des tabloïds. Mais Watson semble avoir du mal à s'adapter à leur nouvelle vie loin de New York...
Suite à l'appel de Marcus les prévenant que le capitaine Gregson s'est fait tirer dessus, Joan et Sherlock reviennent aux USA. Sherlock étant recherché pour meurtre par le FBI, il est revenu avec un faux passeport et évite de se faire voir par ses anciens collègues. Joan et Sherlock vont aider Marcus à trouver ce qui est arrivé à Gregson. Au fil de l'enquête, ils retrouvent un jeune homme mort et emmuré, qui était sur le point de commettre un attentat...
Sherlock et Watson enquêtent sur la mort du responsable d'un site d'unités de stockage situé dans une zone franche. Pensant d'abord à un meurtre lié à des vols d'objets d'arts conservés sur ce site, ils découvrent que celui-ci pourrait avoir un lien avec un conflit ouvert faisant rage depuis un quart de siècle en Afrique...
Le capitaine Gregson s'est réveillé et met à mal la version de Patrick Meers, l'homme qui s'est dénoncé pour lui avoir tiré dessus...
Une femme poignardée pendant un marathon en forêt amène Sherlock à remonter sa piste et trouve deux nouveaux corps dans un étang, un barman contrebandier et un porc. Watson et Sherlock cherchent un lien entre les trois tout en répondant à la demande d'un milliardaire qui a reçu des menaces de mort sur sa nièce.
Holmes et Watson apprennent la proposition d'Odin Reichenbach de l'aider à analyser les données personnelles des utilisateurs de ses produits pour identifier les criminels à venir et essaient de leur côté de trouver un moyen de l'arrêter. Watson est appelé par Bell sur la disparition d'un ancien soldat disparu avec un fusil sniper qui va mener les détectives à enquêter sur le meurtre d'un boxeur au physique hors normes.
Le capitaine Gregson reprend son poste et apprend qu'une de ses meilleures agentes a posé sa démission, mais Gregson pense que son remplaçant Dwyer, connu pour son comportement déplacé envers les femmes, est derrière cette décision. Sherlock et Watson sont appelés sur l'affaire d'un braqueur retrouvé mort par overdose au Fentanyl, vraisemblablement par contact avec des billets imbibés de drogue, ce qui est impossible, et son arme avec des traces de sang non identifié.
Watson et Holmes retrouvent sur leur perron Cassie Lenue, une mythomane suspecte dans une de leurs anciennes enquêtes qui leur demande un service : enquêter sur le meurtre d'une de ses mères de famille d'accueil. Les deux détectives remettent en doute chacun de ses mots mais se demandent s'ils ne pourraient pas trouver un moyen de l'aider.
Holmes et Watson sont appelés pour le meurtre brutal d'une artiste où les traces ADN d'un inconnu suspecté de plusieurs meurtres sur une dizaine d'années est apparu. Watson s'intéresse également à un assassinat à Phoenix qu'elle pense avoir été commandité par Odin Reichenbach et comprend vite que Holmes cache quelque chose au sujet du milliardaire.
Odin Reichenbach se rend chez Holmes et Watson avec une proposition : il pense agir envers un universitaire dépossédé de son travail et prêt à tuer l'homme qu'il accuse de l'avoir plagié, or il laisse les détectives confirmer qu'il va passer à l'acte. Holmes accepte mais veut traiter en priorité le cas d'une jeune inconnue trouvée dans la même rue où 18 ans plus tôt, une actrice a été retrouvée morte et dont l'assassin n'a jamais été identifiée.
Sherlock pense que le suicide apparent d'un homme qu'Odin Reichenbach voulait éliminer est un coup monté pour valider sa théorie. Il commence donc à reprendre certains cas de victimes sans histoire du milliardaire tout en appelant à l'aide son père Morland pour démanteler son réseau.
Le corps de Morland est retrouvé dans une voiture qui explose lorsque la police vient l'examiner. Mais Sherldock trouve un morceau de montre dans les débris qui va permettre de remonter la piste jusqu'à une équipe de tueurs professionnels qui pourraient être les hommes d'Odin Reichenbach.
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