“Nouveau Holmes. Nouveau Watson. New York.”
Une version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain. Renvoyé de Londres en raison de son addiction à l'alcool, Sherlock s'installe à Manhattan où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Quand Sherlock devient consultant pour la police new-yorkaise, Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible « client » lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat.
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Sherlock et Joan reprennent du service lorsqu'un poseur de bombes, qui a déjà sévi six ans plus tôt, revient sur le devant de la scène. Joan reçoit de l'aide de la part de Shinwell Johnson, un de ses derniers patients lorsqu'elle était chirurgienne, qui était en prison en même temps que le présumé coupable. Retrouver un homme qu'elle a sauvé sème la pagaille dans l'esprit de Joan qui aimerait se montrer plus utile...
Sherlock est enlevé par un gang salvadorien, Mara Tres, dont le chef, Halcon Zelaya, a besoin de son aide pour identifier l'assassin d'un contrebandier avec lequel il travaille régulièrement. Holmes accepte à condition d'être libéré et de travailler avec Joan sur cette affaire. Parallèlement, Watson procure un logement à Shinwell et l'aide à localiser sa fille dont il a perdu la trace depuis son séjour en prison.
Paige, la compagne du capitaine Gregson, souhaite engager Holmes pour résoudre une affaire délicate qui doit rester secrète. Elle soupçonne l'entourage professionnel de son neurologue d'activités criminelles. Parallèlement, le duo enquête sur l'enlèvement d'une jeune femme. Le mari finit par avouer à la police qu'il a reçu une demande de rançon, sans donner de détails. Sherlock, qui doute de sa sincérité, découvre qu'il a récemment consulté un avocat spécialisé dans les affaires de divorce.
L'équipe enquête sur le meurtre d'un analyste financier, retrouvé poignardé dans son appartement. Sherlock constate que son ordinateur a disparu tandis que Joan s'aperçoit que le défunt avait une liaison avec la femme de son patron. Les révélations de cette dernière permettent de découvrir que la victime venait de publier un article sur des erreurs de calcul concernant des mesures effectuées sur des astéroïdes.
L'équipe enquête sur le meurtre d'un homme, tué par balles et retrouvé sur le parking d'un motel. Alors que Sherlock le prend tout d'abord pour un prédateur sexuel, il comprend vite son erreur. La victime était en réalité un justicier qui piégeait des pervers en créant de faux profils d'adolescentes sur un site de rencontres. Parallèlement, Watson aide de son mieux Shinwell à trouver un emploi.
Un chef cuisinier ainsi que les membres d'un groupe d'experts spécialisés dans la sécurité sur Internet meurent empoisonnés par du venin de serpent alors qu'ils se trouvaient dans le restaurant de la toque. Les enquêteurs s'intéressent à Ajit Dalal, le seul expert ayant échappé à la mort. Parallèlement, Sherlock s'interroge sur la nature des sentiments qu'il éprouve pour Fiona. Quant à Marcus, il doit faire un témoignage délicat à la barre.
Alors qu'elle dîne chez sa sœur, Lin lui révèle qu'elle a récemment aperçu Shinwell en train de parler avec un membre d'un gang. Watson craint que son protégé mette en péril sa liberté conditionnelle. Parallèlement, l'équipe tente d'élucider le meurtre d'un moniteur de parachutisme, survenu alors qu'il réalisait un saut depuis un gratte-ciel en pleine nuit en compagnie d'un comparse qui, lui, a disparu. Son épouse, enceinte de huit mois, est au désespoir.
Après la découverte de chair humaine empoisonnée dans des saucisses, Sherlock et Watson enquêtent dans une société qui fabrique de la viande de synthèse, la vitro-viande, à partir de cellules cultivées en laboratoire. Joaquim Pereyra, empoisonné puis haché menu, y travaillait. Après avoir arrêté deux tueurs à gages, ils découvrent que le rapport de Pereyra sur la vitro-viande a été trafiqué par l'un de ses assistants...
Aux yeux de Sherlock, tout semble accuser Shinwell du meurtre d'un jeune voyou. Il n'en est rien puisqu'en réalité, il est informateur pour le FBI, mais ses empreintes laissées sur une arme retrouvée sur la scène de crime pourraient le renvoyer en prison. Whitlock, l'agent recruteur du FBI, refuse toutefois de reconnaître qu'il employait Shinwell...
Sherlock apprend que malgré son intervention pour lui donner une chance de tirer un trait définitif sur son passé criminel, Shinwell continue à faire la taupe pour la police dans son ancien gang. Joan est appelée par la police car son nom a été utilisé pour de fausses prescriptions de médicaments, la menant, pour se blanchir, à enquêter sur un double homicide...
Alors qu'il vient dénoncer un assassin avec le capitaine Gregson, Sherlock repère le comportement suspect d'un courtier en bourse et découvre en l'espionnant qu'il retient secrètement une femme asiatique en esclavage. Sherlock veut la retrouver et obtenir assez de preuves pour faire arrêter le criminel...
Sherlock est appelé sur une affaire à Mount Pleasant, où l'on a retrouvé, enterré, le corps d'un homme connu pour terroriser le voisinage déguisé en clown. Il découvre ainsi qu'un inconnu tente de contaminer l'eau de New York avec un virus très résistant...
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