“Nouveau Holmes. Nouveau Watson. New York.”
Une version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain. Renvoyé de Londres en raison de son addiction à l'alcool, Sherlock s'installe à Manhattan où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Quand Sherlock devient consultant pour la police new-yorkaise, Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible « client » lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat.
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Alors que Sherlock risque la prison pour s'être violemment attaqué à son ancien dealer, son père est en route pour remettre de l'ordre. Bien que licenciés en tant que consultants pour la police, Holmes et Watson enquêtent sur la disparition d'une femme dont le mari fait figure de suspect idéal…
Morland Holmes propose d'user de son influence pour rétablir Sherlock et Joan comme consultant au sein de la police. Questionnant les motivations de son père, Sherlock accepte de collaborer avec le FBI sur un triple homicide commis dans un laboratoire neuroscientifique qui élaborait un algorithme de propagande américaine…
Holmes et Watson ont été réintégrés à la police mais Sherlock, perturbé par la présence de son père en ville, propose de l'aider à clore un projet en cours pour accélérer son départ de New York. Par ailleurs, les deux consultants participent à une enquête sur le meurtre de deux sosies…
Sollicitée par l'hôpital où elle exerçait comme chirurgienne, Joan enquête sur le meurtre d'une laborantine spécialisée dans la fertilité. Sherlock et Watson découvrent que la victime, mariée à deux hommes, vivait un ménage à trois après avoir vécu un ménage à cinq ; autant de suspects potentiels dans cette affaire. De son côté, Joan apprend qu'une policière de la répression des vols mène une investigation sur elle…
Holmes et Watson enquêtent sur le meurtre d'un archéologue, qui semble avoir été tué après avoir déterré un lot de jeux vidéo retirés du marché dans les années 80 et aujourd'hui d'une grande valeur. Par ailleurs, Alfredo, constatant que Sherlock ne se rend plus aux réunions d'anciens dépendants, redoute que leur amitié ne soit plus la même après l'affaire Oscar…
Un sniper abat quatre personnes et en blesse d'autres depuis l'étage abandonné d'un immeuble de Manhattan. Avant que Sherlock n'ait eu vent de cette affaire, son père l'informe que le tireur est un ancien membre des forces françaises et que la tuerie est en réalité un assassinat masqué. Pour ne pas compromettre l'indic de son père, Holmes doit découvrir qui était la cible avant d'en parler à la police…
Les restes d'un ancien agent du FBI sont retrouvés et Sherlock reprend ses affaires irrésolues. L'une d'entre elles attire son attention : une jeune fille est revenue dans sa famille après 10 ans de captivité mais le détective est vite convaincu qu'il s'agit d'une usurpatrice. Watson découvre que son beau-père a écrit une version très romancée de ses enquêtes avec Sherlock sous pseudonyme.
Holmes et Watson sont appelés sur une affaire : une femme est retrouvée morte sur un parking, étouffée par un sac plastique, et il s'avère que la victime était la fille d'un tueur en série renommé. Bell essaie de passer l'examen de sergent et Holmes l'encourage avant de réaliser que le poste n'intéresse pas vraiment l'inspecteur.
Sherlock et Watson aident sur une affaire pleine de rebondissements : un oligarque russe a été abattu devant une boite de strip-tease et ses assassins sont morts tués juste après dans une sortie de voiture qui ne semble en rien accidentelle. Watson reçoit la visite de Morland qui lui demande conseil sur le stockage de sang.
Sherlock a réussi à comprendre les raisons de la visite de son père : il le considère comme l'organisateur de sa tentative d'assassinat deux ans auparavant. Il choisit donc de tourner le dos à son père et se consacrer à une nouvelle affaire, le meurtre d'un conseiller révélant une opération frauduleuse de prêts étudiants offerts à d'anciens détenus.
Un corps amené à la morgue explose, tuant l'ambulancière qui le transportait et endommageant plusieurs corps liés à un cartel. La police suspecte donc la mafia mais Sherlock s'oriente plutôt vers une femme non identifiée retrouvée morte quelques jours plus tôt. Watson voit la détective Cortes réapparaître et lui demander son aide pour retrouver un homme ; Watson suspecte immédiatement qu'elle cache quelque chose.
Holmes est demandé sur une affaire particulière : cambrioler le repaire d'un gang de motards dealers avec l’aide d'un policier infiltré. Mais quand le policier est retrouvé assassiné, le braquage devient une enquête pour meurtre. Watson est contactée par un témoin d'une ancienne affaire et découvre que Holmes pourrait avoir des sentiments pour celle-ci.
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