“Nouveau Holmes. Nouveau Watson. New York.”
Une version moderne des aventures de Sherlock Holmes dans le New York contemporain. Renvoyé de Londres en raison de son addiction à l'alcool, Sherlock s'installe à Manhattan où son richissime paternel l'oblige à cohabiter avec son pire cauchemar : une personne sobre chargée de veiller sur lui. Ancienne chirurgienne promise à un bel avenir, Joan Watson a perdu un patient et sa licence trois ans plus tôt. Ce nouvel emploi est pour elle une nouvelle façon d'aider les autres, et surtout une pénitence qu'elle s'impose. Quand Sherlock devient consultant pour la police new-yorkaise, Watson n'a d'autre choix que suivre son irascible « client » lors de ses investigations. Très vite, ils réalisent l'un et l'autre les avantages que peut leur apporter un tel partenariat.
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Désormais à son compte, Watson n'a pas eu de nouvelles de Sherlock depuis son départ précipité auprès du MI6 à Londres huit mois plus tôt. Alors qu'elle enquête sur le meurtre d'un témoin clé pour le procès d'Elana March, une dangereuse chef de cartel, Joan voit débarquer son ancien associé, prêt à l'aider dans la résolution de cette affaire sur laquelle elle planche depuis deux mois…
Sherlock est de nouveau consultant pour la police de New York et forme sa nouvelle protégée, Kitty. Un double homicide va attirer son attention, tout comme Watson, lorsqu'un ancien dirigeant d'une fabrique de jouets et son avocat sont retrouvés morts après avoir ouvert une enveloppe contenant cinq petites perles orange. Fabriquées en Inde, ces perles toxiques ont causé la mort de quatre enfants et entraîné la cavale du dirigeant…
Harlan Emple, mathématicien et ami de Sherlock, tombe sur le cadavre d'un confrère alors qu'il participait à une chasse au trésor relative au nombre de Belphegor qui apportera un million de dollars au gagnant. Sherlock dresse la liste des participants potentiels parmi les meilleurs mathématiciens. Par ailleurs, Joan en apprend davantage sur le passé de Kitty.
Tout d'abord appelé suite à un vol dans une compagnie informatique, Sherlock va devoir résoudre le meurtre du créateur d'un logiciel d'intelligence artificielle, personnalisé par une poupée, Bella. Holmes se charge de comprendre la machine pendant que Watson et Kitty recherchent le pirate…
Une main découverte dans la rue conduit Sherlock au cadavre d'un homme coincé sous une voiture à la fourrière. En l'absence de Watson, en voyage avec Andrew, Sherlock et Kitty sont seuls sur cette affaire qui les mène à un trafic de diamants. Par ailleurs, Holmes découvre que Joan a rédigé un manuscrit sur ses méthodes de travail et demande donc à Kitty de signer un accord de confidentialité…
Holmes, Watson et Kitty enquêtent sur le vol d'une carte ancienne de très grande valeur, ayant causé le meurtre d'un gardien de musée. Le coupable est rapidement retrouvé, tué par balle. Sherlock cherche à identifier le commanditaire et découvre que la carte dérobée était une fausse. La clé de cette affaire consiste alors à découvrir les différences entre l'originale et la copie…
Par ennui, Sherlock s'impose dans l'affaire qu'a reçu Watson : une femme disparue depuis 5 ans avec pour seul indice une odeur de muscade sur les lieux. Si le FBI croit à un criminel malin, Sherlock va être vite convaincu qu'il s'agit d'une série de crimes commis par différentes personnes, sans pour autant expliquer ce point commun.
Un policier est abattu pendant son service et tout le service est sur les dents. L'agent au passé trouble a été retrouvé avec un pistolet à billes à la place de son arme, ce qui surprend beaucoup Holmes, Watson et Kitty. Holmes a du mal à se concentrer depuis qu'il a appris qu'un membre de son groupe de soutien publie ses citations sur un blog dédié à l'aide aux dépendants.
Une infirmière, ancienne collègue de Watson, vient lui demander son aide pour l'aider à retrouver une autre infirmière qui a mystérieusement disparu. Sherlock saute sur l'occasion pour esquiver la réunion d'anciens toxicos où il devait aller avec Alfredo ; Sherlock lutte pour rester clean et trouve le programme de guérison très monotone.
Sherlock et Watson collaborent pour enquêter sur le meurtre d'un jeune botaniste doué en génétique, assassiné d'une façon qui rappelle les cartels, mais Holmes a des doutes. Kitty vient en aide à l'une des membres de son groupe de victimes de viol, dont la fille née de l'agression a fugué.
Sherlock et Watson ont une dure nouvelle à annoncer à Kitty : son violeur est à New York et il a tué une femme. Kitty prend sur elle pour prendre part à l'enquête et remonter la piste d'un réseau d'enlèvement et de prostitution.
Kitty a enfin identifié son violeur et elle ne se sent plus en sécurité. Sherlock et Watson redoublent d'efforts pour monter un dossier solide contre lui.
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