Peter Parker, un jeune étudiant, est un jour mordu par une araignée radioactive qui lui donne des super pouvoirs. En mémoire de son oncle Ben, mort dont il se sent responsable, il lutte contre le crime sous l'identité de Spider-Man, l'homme araignée. Pour subvenir à ses besoins et ceux de sa Tante May, il gagne de l'argent en vendant les photos qu'il prend de ses exploits en Spider-Man, au patron du Daily Bugle, Jonah Jameson. Ce dernier tente par tous les moyens de découvrir qui est Spider-Man, persuadé que celui-ci est un danger pour la société. Peter devra affronter de nombreux ennemis qui veulent le détruire tout en gardant son identité secrète pour préserver ses proches.
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Alors que Peter est accablé par la perte de Mary Jane, Robbie est victime d'un coup monté. Jameson enquête alors pour l'innocenter, suivi à son insu par Spider-Man qui joue les anges-gardiens.
Le Dr Octopus enlève Felicia Hardy après avoir harcelé sa mère, car son père, un espion nommé le Chat, connaîtrait la formule du super-soldat ayant donné naissance à Captain America…
Le Caïd utilise la formule sur Felicia, faisant d'elle la Chatte Noire, mais celle-ci utilise ses nouvelles capacités et l'aide de Spider-Man pour sauver son père et échapper au Caïd.
Lorsqu'une créature sauvage est vue en ville, Spider-Man trouve la présence de Kraven dans les parages plus que suspecte, mais la Chatte Noire a une autre théorie…
Alistaire Smythe fait capturer la Chatte Noire et oblige Spider-Man à lui livrer le Vautour ou le Scorpion. Il veut étudier leur code génétique pour ramener Silvermane à un âge adulte…
Alors que Spider-Man et la Chatte Noire envisagent de partager leurs identités, Debra Whitman retrouve Morbius et le ramène en ville. Le Caïd cherche alors à s'en emparer…
Blade revient à New York pour empêcher sa mère de transformer la population en vampires. Au final, la Chatte Noire et Morbius décident de le suivre dans sa quête.
Harry Osborn a découvert l'identité secrète de Peter. Hanté par le souvenir de son père, il devient un nouveau Bouffon Vert. Le Punisher soupçonne alors celui-ci d'être Peter Parker!
Mary Jane est réapparue et entame le tournage d'un film, mais elle disparaît bientôt et Mysterio fait à nouveau parler de lui… Contre toute attente, il s'allie même à Spider-Man!
Peter révèle son secret à Mary Jane et la demande en mariage, au moment où le Dr Connors est enlevé par des lézards géants, fruits accidentels de ses expériences sur sa condition…
Alors qu'il vient de prendre un appartement avec Mary Jane, Peter est accosté par le Rôdeur, qui lui raconte ses origines et demande l'aide de Spider-Man contre le Caïd.
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