Peter Parker, un jeune étudiant, est un jour mordu par une araignée radioactive qui lui donne des super pouvoirs. En mémoire de son oncle Ben, mort dont il se sent responsable, il lutte contre le crime sous l'identité de Spider-Man, l'homme araignée. Pour subvenir à ses besoins et ceux de sa Tante May, il gagne de l'argent en vendant les photos qu'il prend de ses exploits en Spider-Man, au patron du Daily Bugle, Jonah Jameson. Ce dernier tente par tous les moyens de découvrir qui est Spider-Man, persuadé que celui-ci est un danger pour la société. Peter devra affronter de nombreux ennemis qui veulent le détruire tout en gardant son identité secrète pour préserver ses proches.
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Pour détruire une bonne fois pour toutes l'homme-araignée, Wilson Fisk fait évadé plusieurs super-vilains dont le Dr Octopus, Mystério, Shocker, Scorpion, Caméléon et Rhino. Pendant ce temps Spider-Man perds ses pouvoirs.
Les Sinistres 6 capturent Spider-Man et le démasquent, mais Doc Ock ne croit pas une seule seconde que Peter Parker (qui est l'un de ses anciens élèves) puisse être Spider-Man. De plus, ce dernier ayant perdu ses pouvoirs, il leur a donné trop de facilité pour le capturer, ce qui rend Octopus bien plus dubitatif. Wilson Fisk dont l'avenir à la tête du réseau criminel est plus qu'incertain, met un plan au point pour prouver qu'il est toujours le meilleur et pour devenir LE numéro un. Après une victoire contre les Sinistres 6, Spider-Man apprend avec effroi par le Dr Connors que la perte de ses pouvoirs est dû à une mutation et qu'il risque de ne plus être humain.
Morris Bench un ancien marin et ex petit ami de Mary Jane là harcèle. Devenue un super-vilain capable de contrôler l'eau, il se fait appeler Hydro-Man. Son plan est de reconquérir Mary-Jane, mais c'est sans compter sur la présence de Spider-Man
Spider-Man s'introduit chez les X-Men pour trouver le professeur Xavier et essayer de trouver un remède pour ne plus être en phase de mutation. Entre temps, Le Bouffon Vert refait surface. De son côté Herbert London, un ancien associé d'Hank McCoy, met au point une « potion » pour détruite tous les mutants.
Spider-Man et Wolverine se battent "à mort" mais le Bouffon Vert veut en faire d'une pierre deux coups. London veut expérimenter sa « potion » sur son ancien associé Hank McCoy alias Le Fauve, mais le Bouffon Vert fait irruption dans le laboratoire. Tombé dans la cuve par accident, London devient un mutant monstrueux et terriblement dangereux, Les X-Men et Spider-Man mettent leurs aptitudes en commun pour le vaincre.
Alors que Spider-Man ressent de terrible douleurs à la suite de sa mutation, Michael Morbius quant à lui fait une expérience sur une éprouvette de sang qu'il a volé à Peter. Durant l'expérience un incident se produit : mordu par une chauve-souris, il devient alors un vampire assoiffé de sang. Après avoir bu le sérum du Dr Crawford, la mutation de Spider-Man s'accélère, et il se retrouve avec 6 bras...
Peter Parker n'existe plus puisqu'il a subi une importante transformation à la suite de sa mutation et au sérum. Il est toujours en proie à de violente douleurs et est accusé d'avoir enlevé Michael Morbius. Il se met à la recherche de celui-ci, toujours en proie à de violentes envies de sang. Malheureusement, il est en même temps pourchassé dans sa course par Franck Castle qui se fait appeler Le Punisher.
Alors que Spider-Man s'est transformé en une horrible araignée géante, il est toujours poursuivi par le Punisher. Morbius est toujours à la recherche de sang frais; malgré sa transformation, Spider-Man se met à sa recherche. Le Dr Maria Crawford, la femme de Kraven, fait appel à ce dernier pour qu'il retrouve Spider-Man; il sera amené à se battre contre le Punisher avant de faire équipe avec lui pour capturer l'Araignée et faire en sorte que le Dr Crawford puisse le soigner et le faire redevenir humain.
Spider-Man est toujours à la recherche de Morbius, son envie est de le retrouver pour pouvoir le guérir et lui redonner forme humaine. Mais il est freiné dans sa course par un chasseur de vampires du nom de Blade, un être mi-humain, mi-vampire. Les deux hommes vont alors décider de s'associer pour retrouver Morbius. Entre temps, Spider-Man est toujours en proie à de terrible douleurs dû à sa mutation, il va être aidé pour cela par le Dr Connors.
Peter, Blade et l'inspecteur Terri Lee ont un plan pour capturer Morbius. Mais le plan échoue et Morbius capture Felicia Hardy et May Parker, la tante de Peter. Alors qu'il a dérobé un appareil appartenant au Dr Connors, ce fameux appareil va lui servir à transformer Felicia en vampire; son plan échoue cependant grâce à l'intervention de Spider-Man, Blade et l'inspecteur Lee. Il est alors transformé en chauve-souris géante et se réfugie sur une île.
Des archéologues font la découverte d'une tablette pouvant redonner la jeunesse. Wilson Fisk, ainsi que d'autres gangsters de New-York, convoitent cette fameuse tablette appelée la table du temps. Smythe met au point un robot géant pour voler la table pour le compte de Fisk. De son côté, Silverman envoie tour à tour Hammerhead puis Tombstone pour les mêmes raisons. Après avoir été attaqué par le robot de Smythe, le Dr Connors se retransforme en lézard.
Tombstone enlève le Dr Connors pour le compte de Silverman, ce dernier veut qu'il l'aide à déchiffrer la table pour pouvoir rajeunir. Silverman détient également la femme de Fisk en otage, ce dernier capture donc la fille de Silverman. Lors de l'échange les deux camps provoque une incroyable fusillade. Grâce à Connors, Silverman rajeunie, mais tout ne se passe pas comme prévus.
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