Vanessa « Van » Helsing, descendante du grand Abraham Van Helsing, est ressuscitée dans un monde post-apocalyptique ravagé par des vampires assoiffés de sang. S'entourant de plusieurs alliés durant son périple, la jeune femme devra mener une véritable résistance pour permettre à la race humaine d'avoir une chance de subsister.
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Vanessa est une nouvelle fois ressuscitée et doit faire face à l'héritage de sa famille.
Pour retrouver son totem, Elder amène Vanessa, Scarlett et Axel dans un asile abandonné et protégé par de puissants vampires, où ils découvrent l'héritage d'un parent Van Helsing décédé depuis bien longtemps.
Vanessa revit les souvenirs de son ancêtre, Lily Van Helsing, dans le Hong Kong colonial. Là-bas, elle apprend à contrôler son côté obscur et à combattre B'ah.
Sam tente de préparer Mohamad à devenir un digne partenaire. Dans le même temps, Scab et Ivory découvrent la Sororité en ruine.
À San Francisco, Vanessa, Scarlett et Axel combattent les forces de B’ah. À Denver, Flesh, Doc, Julius et Jolene rejoignent, comme ils le peuvent, la civilisation américaine.
Pendant que Vanessa affronte B’ah, Flesh, Doc, Julius et Jolene apprennent que même dans une zone sécurisée, la vie n’est pas facile.
Alors que Sam se rapproche de sa destinée, Mohamad tente de se libérer, et Axel escorte les survivants de San Francisco à Denver. De leur côté, Ivory et Scab prennent le contrôle de la horde de vampires.
Sur une île lointaine, Vanessa et Scarlett affrontent le troisième Elder. Vanessa fait un choix avec lequel Scarlett n’est pas d’accord.
Doc et Jolene sont en conflit avec les autorités de Denver tandis que Flesh décide d’affronter son passé. De son côté, Axel a du mal à abandonner Scarlett, et Ivoire et la Sororité infiltrent Denver.
Vanessa, prise au piège dans un abattoir abandonné, se débat entre son côté obscur et son bon côté avant de retrouver le Final Elder.
Dans sa ville natale, Axel combat à la fois son passé tragique et une meute de Daywalkers. Sam, lui, ne trouve pas Mohamad et déverse sa colère sur Chad et Mike.
Axel et Scarlett se sont retrouvés mais Axel perd la vue au cours d'un combat contre les Daywalkers. Un ermite mystérieux pourrait lui venir en aide.
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