Sanctuary raconte les aventures du Docteur Helen Magnus (Amanda Tapping, Stargate SG-1, Stargate Atlantis). A première vue, on lui donnerait 35 ans mais en réalité, cette belle jeune femme est âgée de 157 ans. A la tête de la fondation créée par son père, le docteur Grégory Magnus, elle cherche, traque, recueille et étudie les « anormaux » du monde entier, ces créatures que l’on pense tout droit sortis de notre imaginaire mais qui sont en réalité bien réels (vampires, loups garous, croquemitaines, sirènes, morts vivants…). Elle est aidée dans sa tâche par trois personnes d'une importance capitale.
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Après que Wexford a tenté d'éliminer Big Bertha, deux navires font naufrage, provoquant un raz-de-marée qui innonde la côte de Bombay. Persuadée que la vie de Big Bertha est étroitement liée à celle des hommes, Magnus tente de la sauver...
Magnus essaye de comprendre quel phénomène a annulé les effets du tsunami qui allait frapper les côtes pakistanaises. De son côté, Will tente de se rappeler de ce qu'il a vu dans l'au-dela aux côté de Kali...
Magnus, Will et Kate sont à la recherche d'un oeuf sur le point d'éclore. Ils se rendent dans la banque d'une petite ville, où l'oeuf a été stocké par erreur. Arrivée sur place, l'équipe constate que le système de climatisation est tombé en panne, provoquant l'éclosion de l'oeuf plus vite que prévu...
Le message délivré par une machine de cryptographie conduit Magnus dans les souterrains colombiens. Réussira-t-elle à sauver Nikola Tesla ?...
L'alarme environnementale s'est déclenchée dans la section des phénomènes du Sanctuaire : une toxine anormale a été détectée dans l'air. La section est alors évacuée et les événements vont s'enchaîner. Kate et Will sont pris dans une embuscade lors du transport. Kate est dotée des super-pouvoirs du costume de Walter mais elle est piégée dans une machine qui, pour l'en détacher, influence son jugement. Comment libérer Kate du costume sans endommager définitivement son cerveau ? D'autant que son créateur, Virgil Saint Pierre, est prêt à tout pour le récupérer...
Henry partage avec Will ses découvertes sur la possible existence de Lycans, aussi appelés loups-garous, en Angleterre du Nord. Will le convainc de pousser ses recherches mais ils décident de ne pas en informer Magnus qui est occupée, avec Tesla, à traduire le code holographique de son père, Grégory. Ils ont mis sur écoute les responsables d'une institution qui s'avère gérer le clan des Lycans par un régime strict, nécessaire au contrôle de leurs transformations. Henry tente de les persuader qu'ils ne sont pas des tueurs mais va être écarté par Lillian, la chef du clan.
Magnus reçoit un appel anonyme qui lui indique de se rendre dans un immeuble désaffecté. Sur place, elle perd son équipe de vue et est agressée par une ombre qui possède le don de téléportation et qui se révèle être Adam, le génie fou dont s'est inspiré le livre «Docteur Jekyll et mister Hyde». Ce dernier est au fait de la ville hologramme et veut soutirer les informations dont dispose Magnus. Face à sa résistance, Adam devient agressif et se blesse lors d'une téléportation mais, bloquée dans une faille spatio-temporelle, Magnus ne peut être secourue par son équipe...
Suite à son voyage spatio-temporel, Magnus est contaminée par les mêmes radiations qu'Adam. Sur le point de mourir, elle partage les secrets de l'origine du sanctuaire avec Will. Elle évoque ainsi le rôle d'Adam dans l'expérience avec le sang de vampire, le décès de sa fille suite à une maladie sanguine et la rancoeur d'Adam pour Helen, bien qu'elle ait tenté de la sauver. Ce sont les incidences de ce décès sur la personnalité d'Adam et la terreur qu'il a semé à Londres qui ont conduit le Premier ministre à contacter Helen et son équipe pour qu'ils traquent et tuent Adam avec l'aide des Cinq...
Will décide de révéler à Adam la carte de la Terre creuse, seule solution pour sauver la vie de Magnus. Ce dernier trouve le diagramme de la pierre angulaire et, après de multiples obstacles, l'entrée de la Terre creuse. Parallèlement, Tesla invente un bouclier qui ne peut malheureusement protéger qu'une seule personne de l'équipe. Lors d'une livraison au Sanctuaire, Bigfoot, Kate et Henry retrouvent le livreur mort et s'aperçoivent que la caisse de crypto-coccinelle a disparu. Il semblerait qu'elle ait été contaminée par des bactéries proches de la rage...
Après avoir trouvé la clé menant au centre de la Terre, Magnus, aidée de Henry, Kate et Will, se prépare à y trouver son père. Suite à un éboulement, Will et Magnus sont séparés du reste de l'équipe et recueillis par des personnes qui vivent à l'extérieur de la ville. Will et Magnus pénètrent dans la ville sans en avoir demandé l'autorisation et retrouvent Kate et Henry en prison. Sachant Magnus en danger, John et Adam se rendent au centre de la Terre pour la secourir mais le personnage de Hyde réapparaît et Adam piège John.
Dans la ville souterraine de Praxis, Helen est réanimée par Ranna mais trouve autour d'elle les corps inanimés de Will, Henry et Kate. Ranna a épargné Helen car elle est la seule à pouvoir sauver Praxis des tremblements de terre qui la menacent. Helen négocie alors la résurrection de son équipe et s'aperçoit que, pour sauver la cité mais également la Terre, elle devra soigner un phénomène dénommé Kannan...
Helen doit se rendre sur Praxis pour une réunion. Elle décide de laisser le Sanctuaire aux mains de Will, Kate et Henry, alors qu'ils attendent une inspection de l'ONU pour des raisons de sécurité. De retour à la fin de la journée, elle retrouve le Sanctuaire en désordre et déserté par son équipe. Seul Henry est sur place, battu et amnésique. Elle mène alors une enquête qui la conduit de surprises en surprises...
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