Un seul hôpital dans le monde est capable de traiter, sous le même toit, des patients souffrant d'Ebola, des prisonniers enfermés au sein de l'établissement de haute sécurité de Rikers, et le président des États-Unis : l'hôpital Bellevue. Un haut lieu médical qui va être bouleversé par l'arrivée à sa tête d'un nouveau directeur, bien décidé à faire bouger les choses au sein de cette institution de Manhattan. Mais ses batailles seront multiples, puisqu'il doit également lutter au quotidien contre le cancer qui le ronge...
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New Amsterdam est toujours sous le choc de la pandémie lorsqu'un avion s'écrase dans l'East River. Alors les enquêteurs viennent interroger l'équipage, Iggy se bat contre la montre pour aider le pilote à découvrir la vérité. Max traque des médicaments rares car l'un de ses collaborateurs a contracté le COVID.
Max est obligé de faire face aux conséquences déchirantes de l'une de ses politiques. Bloom arrive à une prise de conscience surprenante à propos d'Iggy.
Max rejette une idée qui pourrait apporter plus de revenus à New Amsterdam. Iggy repousse le nouveau système de télémédecine. Sharpe découvre un fait surprenant en traitant un ancien patient qu'elle apprécie beaucoup.
Max se rend dans le Connecticut pour ramener Luna à New York mais devine que c'est peine perdue quand il la voit avec ses grands-parents. Bloom prend des mesures pour que son personnel se sente en sécurité au travail pendant que Reynolds intègre le service de Cardiologie.
Lorsque Sharpe remarque que l'approvisionnement en sang de l'hôpital est dangereusement bas, Max concocte un plan pour sortir New Amsterdam de cette impasse. Reynolds se rend compte qu'il a une ou deux choses à apprendre de Bloom tout en faisant la paix avec son nouveau poste.
Max est en mission pour éradiquer le racisme systémique à New Amsterdam. Bloom traite une patiente qui lui rappelle que les choses ne sont pas ce qu'elles paraissent. Sharpe est débordée alors qu'elle s'occupe d'une affaire de famille. Reynolds essaie de garder son sang-froid tout en traitant un père et son fils.
C'est la journée nationale du dépistage du VIH et Max a offert des soins gratuits à tous les patients séropositifs qui viennent à New Amsterdam. Bloom et Reynolds s'opposent sur leurs manières de soigner. Iggy attend avec impatience le retour d'un ami. Sharpe fait une découverte.
Max est obligé d'examiner les inégalités dans le travail des minorités pour les femmes de couleur. Bloom doit faire face à des urgences surchargées. Sharpe aide le Dr Agnes Kao à établir un diagnostic déchirant. Reynolds fait l'expérience de quelque chose de nouveau dans son travail.
Max se donne pour mission de fournir un accès gratuit au haut débit. Reynolds soigne une jeune fille blessée par balle. Sharpe annonce une nouvelle difficile à un patient de longue date. Iggy est immensément fier de la réussite de son patient, mais s'inquiète de sa proximité avec lui.
Max affronte le passé de New Amsterdam. Bloom et Reynolds traitent un patient ayant une relation non conventionnelle. Sharpe décide d'adopter une approche plus stricte dans l'éducation de sa nièce adolescente. Iggy essaie d'entrer en contact avec un patient qui veut absolument un pontage gastrique.
Max met en place des changements radicaux dans les pratiques de développement durable de l'hôpital. Bloom rentre de vacances et surprend tout le monde avec une nouvelle attitude. Iggy découvre une situation dangereuse avec un ancien patient.
L'éclatement d'une canalisation plonge la Direction dans le chaos. Iggy conseille deux parents stressés au sujet de leur enfant. Gwen et Calvin ont des nouvelles dévastatrices pour Max.
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