Le staff de l'hôpital Knickerbocker de New York, des chirurgiens aux infirmières, doit repousser les limites de la médecine au début du 20ème siècle, à une époque où le taux de mortalité a soudainement augmenté et où les antibiotiques n'existent pas encore...
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Hiver 1901. Thackery est toujours en clinique de désintoxication mais maintenant dépendant à l'héroïne, et pratique en secret pour se payer des doses plus fortes. Edwards a pris sa place de chef de la chirurgie au Knick et espère y être officiellement nommé, cependant, suite à ses blessures pendant les combats de rue, il souffre d'un détachement de la rétine qui le handicape dans son métier, et d'un autre côté, le conseil pense à un remplaçant. Sœur Harriet a été arrêtée pour ses avortements et Cleary, par culpabilité, fait tout pour la faire libérer. Cornelia revient à New York mais doit vivre sous le toit de son beau-père pendant quelque temps.
Le corps de l'inspecteur Speight est retrouvé dans la rivière et l'enquête est vite close, concluant à une mort accidentelle. Cornelia refuse d'y croire, aussi elle demande à Cleary d'exhumer le corps en secret. Il accepte à condition qu'elle paye les frais d'avocat de sœur Harriet. À leur grande surprise, la tombe est vide. Cornelia découvre que son beau-père fait refaire des travaux dans son futur domicile, la forçant à séjourner chez lui plus longtemps que prévu.
À son nouveau poste, Bert tombe sous le charme d'une journaliste connue pour avoir mis à jour les conditions terribles de traitement d'un hôpital psychiatrique, venue écrire un article sur le Dr Zinberg, et découvre qu'elle a choisi un pseudonyme à consonance moins juive pour être mieux reçue. Thackery commence avec Edwards ses recherches sur la dépendance en autopsiant les corps de drogués.
Le Dr Mays meurt pendant une opération à cause de son inattention et son inexpérience. Barrow manque alors d'être introduit dans le club du médecin mais trouve l'opportunité de faire encore changer les plans du nouvel hôpital et détourner de l’argent du chantier, mais ses nouveaux partenaires se montrent plus gourmands qu'il ne le pensait. Bert apprend que sa mère souffre d'un cancer de l’œsophage et pense à chercher un traitement, malgré les avis de son père et de Zinberg.
Une explosion sur le chantier du métro amène une énorme vague de blessés au Knick ; Cleary et Barrow y voient le moyen de faire du profit mais Henry Robertson annonce que les blessés n'auront aucuns frais de prise en charge à régler. Henry commence à avoir des vues sur Lucy, mais plutôt que de se laisser séduire, elle prend l'initiative.
Faisant face à un dilemme, Bertie décide de prendre les choses en main au Mount Sinai, avec l’aide d’Algernon. Thackery enquête sur l’efficacité de l’hypnose et s’intéresse à des jumeaux siamois.
Contenant ses nerfs, Thackery se prépare à tenter de séparer Zoya et Nika devant une salle comble. Après avoir reçu un cadeau surprise de son beau-père, Cornelia assiste à un gala de bienfaisance pour le nouveau Knick avec des invités qu’elle connaît.
Après s’être occupé d’un intrus indésirable, Thackery affronte la réalité de ses recherches sur l’addiction et tente d’améliorer l’apparence d’Abby. Algernon suspecte un acte illégal dans son fiasco chirurgical ; Gallinger revoit ses priorités familiales.
Les liens de Thackery avec le capitaine Robertson sont révélés, ainsi que la façon dont le médecin est arrivé à The Knick. Le conflit entre Algernon et Gallinger arrive à un point critique. Cornelia et Henry mesurent le coût d’une crise familiale.
Thackery rejette les conseils de Zinberg au Mount Sinai et opte pour un plan d’action différent, spectaculaire et risqué. Cornelia et Henry réfléchissent à leur avenir après une révélation familiale alarmante.
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