Lorsqu'un Boeing 777 atterrit à l'aéroport new yorkais JFK sans qu'aucun signe de vie n'en émane, Eph Goodweather, un scientifique spécialisé dans les épidémies et les attaques biologiques, est dépêché sur les lieux. A l'intérieur de l'avion, il découvre que tous les passagers sont morts, probablement tués par un étrange virus ou... un monstre non identifié. L'homme fait alors équipe avec un ancien professeur, survivant de l'Holocauste, Abraham Setrakian. Ensemble, ils constituent un petit groupe qui devient rapidement le dernier espoir pour la survie de la race humaine. Des vampires transforment en effet petit à petit la civilisation en un gigantesque buffet. Le sang coule à flots et rien ne semble pouvoir les arrêter...
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Ephraim et Nora travaillent sur une arme capable de venir à bout des strigoi, pendant que Dutch veille sur Zach. Setrakian cherche quant à lui du côté des écrits afin de trouver un moyen plus efficace que la lumière du jour pour en finir avec le Maître. Ce dernier introduit une nouvelle espèce de créature et charge Kelly de la contrôler...
Ephraim et Nora font des analyses sur les personnes infectées qu'ils ont retrouvé. De leur côté, Fet et Dutch se rapprochent à la faveur d'une mission : ils entreprennent d'examiner les bâtiments du quartier pour vérifier qu'ils sont sûrs...
Ephraim et Nora continuent de travailler sur la souche d'un agent infectieux susceptible de venir à bout des vampires. De son côté, Setrakian révèle à Nora son étonnant secret. Zach cherche à retourner dans son ancienne maison, pensant y trouver sa mère. George Lyle, le maire de New York et Justine Feraldo, sa conseillère municipale, annoncent aux habitants que le virus vient d'être éradiqué sur l'ensemble de Staten Island. De son côté, Dutch cherche à retrouver la trace de Nikki, mais la ville est vaste et le mal partout...
Ephraim et Nora vont enfin voir leur virus en action et mesurer ses effets sur la population Strigoï. De son côté, Fet prend la tête de Red Hook Security pendant que Dutch et Setrakian se rendent à Staten Island pour rencontrer Reggie Fitzwilliam, l'ancien garde du corps et secrétaire de Palmer...
L'agent infectieux mis au point par Ephraim et Nora est enfin opérationnel et doit maintenant être transmis à tous les Strigoï. Recherché par le FBI, Ephraim va devoir changer d'apparence pour parvenir à ses fins. Pendant ce temps, Setrakian continue de chercher l'Occido Lumen, le livre qui pourrait aider à combattre le Maître...
Kelly cherche Nora et Zack. Pendant ce temps, Ephraim peaufine son plan. Son but : fabriquer et distribuer le plus largement possible l'arme biochimique capable de décimer les créatures, avec l'aide de la Garde nationale. De son côté, Gus trouve un allié inattendu en la personne d'Angel...
Ephraim revient à New York avec la ferme intention de venger la mort de son ami. Il cherche à rencontrer la personne responsable de cette disparition. Pendant ce temps, Setrakian et Fet lancent une attaque sur le Maître en utilisant une ruse inspirée par Fitwilliam. Dutch reçoit une étrange visite...
Ephraim doit protéger Zack contre un intrus qui fait une apparition inattendue à Red Hook. Tandis que Gus tente de convaincre les Guptas de faire un choix difficile, Fet et Setrakian veulent acquérir l'Occido Lumen. Mais ils découvrent rapidement qu'ils ne sont pas les seuls intéressés par le livre. D'autres acheteurs se sont manifestés...
Justine va jusqu'à l'extrême pour contrecarrer une invasion surprise. Tandis que le Maître Strigoï et Eichorst lancent une vaste offensive contre Red Hook, elle se bat au côté de la police. Ephraim et Setrakian affrontent leur vieil ennemi alors que Nora et Fet tentent de restaurer le pouvoir nécessaire...
Ephraim et Dutch unissent leurs forces contre l'un des alliés du Maître. Setrakian, lui, recherche le véritable propriétaire de l'Occido Lumen, aidé par Fet et Nora. Justine fait un pas en avant audacieux pour éloigner les Strigoï de New York et a des ennuis avec George Lyle, le maire...
Dutch est engagée dans une lutte à mort contre le terrible Eichorst. Tandis qu'elle se bat pour sa vie, Fet, Nora et Ephraim la recherchent activement, partout dans la ville. Setrakian rencontre une vieille connaissance dans sa quête de l'Occido Lumen. De son côté, Gus aide la famille Gupta à traverser la frontière...
Ephraim doit choisir entre la sécurité de Zach et celle des habitants de New York. De plus, sa relation avec Nora atteint une sorte d'impasse. Ensemble, ils contactent les grands-parents de Zach. De leur côté, Gus et Angel assemblent un gang de Sun-Hunters...
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