La série reprend quatre ans après les événements de Terminator 2 : Le Jugement dernier, avec John et Sarah Connor essayant de rester sous le radar du gouvernement, alors qu'ils complotent pour détruire le réseau informatique, Skynet, dans l'espoir d'empêcher l'Armageddon. Sarah Connor et son fils John se retrouvent seuls dans un monde hostile et complexe, après être venus à bout du Terminator. Ils fuient la loi et doivent combattre des ennemis en provenance du présent comme du futur. Sarah décide alors qu'il est temps de cesser de courir et d'affronter ses assaillants de face.
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Affectée par l'explosion de sa voiture, la puce de Cameron se détraque. Le Terminator se lance alors à la poursuite de John Connor tentant de le tuer par tous les moyens.
Sarah et Cameron s'infiltrent dans une usine nucléaire destinée à devenir l'un des points stratégiques dans la future guerre qui opposera l'humanité aux machines. Pendant ce temps John reprend les cours et fait la connaissance de Riley avec qui il se lie rapidement.
Alors que sa femme est enlevée par Cromartie, Charlie appelle Sarah à la rescousse. Malgré ses appréhensions, celle-ci décide de lui venir en aide. Pendant ce temps John se rapproche de plus en plus de Riley...
Alors que sa puce est de nouveau altérée, Cameron perd la mémoire. Elle croise alors la route d'une sans-abri dénommée Jody qui décide de la prendre en charge. Très vite, d'étranges souvenirs refont surface et Cameron commence à se prendre pour Allison : l'humaine dont elle a pris l'identité. Pendant ce temps, l'agent Elison rencontre Catherine Weaver avec qui il discute de son futur au sein de la ZeiraCorp.
John et Derek infiltre une académie militaire pour protéger Martin Bledell, un futur membre de la résistance menacé de mort par un terminator. Pendant ce temps là Weaver charge Ellison d'enquêter sur l'incident de Serano Point...
La liste de noms conduit Sarah, John et Cameron à un psychiatre sur lequel ils décident d'enquêter tandis que Weaver fait appel au service du même homme pour améliorer sa relation avec sa fille. Pendant ce temps-là une vieille connaissance de Derek fait son apparition...
La maison des Connor est cambriolée et Sarah part en quête des biens volés. Cromartie remonte peu à peu jusqu'à John en suivant la trace de Cameron tandis qu'un second Terminator tente de tuer Ellison...
John a fait une fugue. Lui et Riley sont en route vers le Mexique. Cromartie trouve la cachette des Connors et enlève Sarah, pensant qu'elle le conduira jusqu'à son fils...
A son retour en ville Sarah est tourmentée par d'étranges cauchemars. Elle décide de retourner voir le docteur Sherman pour trouver une explication. John et Cameron repartent vers le Mexique pour détruire le corps de Cromartie mais celui-ci a disparu. Jesse séquestre un homme persuadé qu'il vient du futur mais lorsqu'elle le présente à Derek celui-ci affirme ne l'avoir jamais vu de sa vie...
Un symbole inscrit parmi la liste de noms sur le mur du garage conduit Sarah jusqu'à une entreprise d'informatique. Elle est alors persuadée d'avoir retrouvé la trace du "Turk" mais Derek reste sceptique. Ellison enquête sur la mort supposée accidentelle d'un membre de l'équipe de Weaver: le docteur Sherman. Jesse expose quant à elle les vraies raisons de son retour à Derek...
La nuit, Cameron se rend à la bibliothèque municipale où elle rejoint Eric, le gardien des lieux. Elle tombe alors sur une photographie datant des années 20 sur laquelle elle reconnaît un Terminator. Se doutant que quelque chose ne colle pas, Cameron, assistée par Eric, mène son enquête. Pendant ce temps John reçoit un coup de téléphone inquiétant de la part de Riley...
Sarah et Cameron tentent de sauver la vie d'une famille qui se trouve sur la liste. Un seul membre de cette famille tiendra un rôle important dans le future mais personne ne sait qui...
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