Une brigade de police spéciale a établi ses quartiers dans une ancienne chapelle, au 21 Jump Street. À l'exception des capitaines Jenko et Fuller qui dirigent successivement la brigade, l'équipe est formée de tout jeunes policiers, qui justement en profitent pour s'intégrer dans les milieux des « jeunes à problèmes ».
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Dans un salon de massage, le directeur, un dealer appelé Lecomo, est suspecté d'employer des jeunes filles comme prostituées.
Pour mettre un terme au trafic d'un dealer, Kati et Garrett se font passer pour frère et soeur, transférés au collège de Roosevelt.
Hoffs, Penhall et Mac Cann, nouvelle recrue de 21 Jump Street, enquêtent sur la mort d'un adolescent. Pour cela, ils doivent mettre en confiance le camarade de la victime.
Tracy, jeune femme policier travaillant clandestinement pour le département des narcotiques, rejoint l'équipe de Jump Street afin de les aider à coincer Jam, un dealer d'héroïne.
Au cours d'une soirée organisée par la Roosevelt High School, un élève meurt d'une overdose. Penhall, Hoffs et Mac Cann remontent la filière pour découvrir qui procure la drogue aux élèves.
Joey a abattu un homme dans l'exercice de ses fonctions. Pour être réintégré, il doit passer une épreuve psychologique. Il est alors envoyé dans le service des prématurés pour prendre soin de Shawn.
Dans un camp destiné à la réinsertion sociale d'adolescents à problèmes, l'un d'entre eux fait une chute mortelle. L'enquête pour déterminer les circonstances de ce décès est confiée aux frères Penhall.
Un certain Del Martin est tué par une voiture sur le campus. Jump Street est chargé d'enquêter. Joey s'intègre au groupe des meneurs tandis que McCann devient le professeur de Suzanne Ross, la meilleure amie de Del. Après avoir remarqué quelques bosses suspectes à la voiture de Vince Ingersoll, le meilleur footballeur de l'école, Joey, apprend qu'il s'était disputé récemment avec Dell au cours d'un match.
Steven Campbell est tué pendant le hold-up d'un magasin de spiritueux. Jump Street est chargé de trouver pourquoi un étudiant brillant comme Steven aurait commis un vol. L'équipe va découvrir un honteux chantage organisé lié à la vente de dissertations trimestrielles «clé sur porte».
Alors qu'il enquêtait dans une station radio du campus, Doug est blessé par balle et se retrouve dans un état critique. A l'hôpital, dans le coma, Doug rêve que son fils Clavo est pris en charge par un assistance social tandis que son frère Joey doit donner son accord pour qu'on puisse opérer Doug, une opération à risques mais qui peut lui sauver la vie
Jamaal Evans et deux amis sont arrêtés et harcelés par Forbes et Traynor, deux policiers d'une brigade anti-gang. Suspectés d'avoir agi contre la loi, Judy, qui a assisté à la scène, réalise vite que leur seul crime est la couleur foncée de leur peau
Alors qu'elle étudiait à la bibliothèque de l'université, Terry Carver a été attaquée et violée par un étudiant très connu sur le campus, Bill Howard. Judy croise Terry au centre d'aide aux personnes violées et lui propose son aide. Judy vérifie les rapports de police mais ne trouve aucune mention de viol ; les faits ne sont pas non plus repris dans les rapports de la police de l'école. Hoffs et Joey enquêtent afin de trouver pourquoi toute trace de ce crime semble avoir disparu
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