Adaptée d'un comics du même nom, la série suit les aventures de Sara Pezzini, une femme flic new-yorkaise, qui s'approprie accidentellement les pouvoirs d'un gantelet magique qui se transforme en bras d'acier capable de protéger celui qui la porte quand le danger arrive. Ainsi dotée, la jeune femme en profite pour faire régner la justice.
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L'enquête de Sara et Jake sur le meurtre d'une jeune femme mannequin les mène à rencontrer une ancienne petite amie de Jeremy Irons. Dominique, qui a goûté au pouvoir de la Witchblade, veut aujourd'hui la récupérer. Sara découvre qu'il existe une grande ressemblance entre elle-même et la grand-mère décédée de la prochaine victime...
Sara s'adresse à Dominique, en prison, pour obtenir des renseignements sur son arme. Elle et Jake mènent parallèlement une enquête à la suite de la mort étrange d'un collectionneur d'objets d'art. Mais l'histoire perd toute logique quand le témoin identifie Isaac Sullivan, un artiste, comme étant le meurtrier, alors que celui-ci a un alibi indéniable...
Un meurtre a été commis et les indices relevés indiquent qu'il s'agit d'un rituel sacrificiel. Sara fait la connaissance d'un chanteur, Conchobar, dont la batterie porte l'un des signes étranges retrouvés sur les lieux du crime. Ses soupçons se tournent alors vers lui...
Sara en apprend toujours plus sur son arme lorsque Monseigneur Bellamy est assassiné dans son église. Danny Woo parvient à le faire revenir d'entre les morts pour qu'il révèle ce qu'il sait sur l'incidence de l'arme terrible au cours de la seconde guerre...
Conchobar était chez Sara lorsque des militants irlandais sont venus la kidnapper. Le commando réclame la libération d'un terroriste de l'IRA et une rançon de deux millions de dollars..
Très abattue par la mort de son ami, Sara reste cloîtrée chez elle, mais Irons sait qu'elle va bientôt devoir subir l'ultime épreuve qui lui accordera définitivement la possession de l'arme. Durant ce test, Sara devra mourir pour renaître unifiée avec son arme comme l'ont été avant elle Jeanne d'Arc ou Elizabeth Bronte...
Sara et Jake surveillaient un trafiquant lorsque, sous leurs yeux, celui-ci est assassiné. Bien que Sara, grâce à son arme, puisse savoir que le tueur est Nottingham, les preuves manquent. Malgré tout, Sara découvre sur le bureau du dealer des documents concernant Irons, Nottingham et... elle-même...
Jake et Sara enquêtent sur le meurtre d'un proxénète. L'arme permet à Sara de voir l'assassin mais elle n'en connaît pas pour autant le nom. Au poste de police, elle reçoit une cassette de son père qui explique la part qu'il a pris dans une organisation secrète de la police : les White Bulls...
Tandis que Sara tente de dévoiler l'existence des White Bulls, Dante ordonne son exécution. La fille d'un sénateur est kidnappée, l'organisation décide de se charger de la trouver afin de s'accorder les faveurs de son père. L'analyse du lieu de l'enlèvement révèle la présence de balles. Plus tard, Sara trouve les mêmes balles chez Jake...
Sara fait une cassette sur laquelle elle révèle tout ce qu'elle sait sur les White Bulls. Puis, alors qu'ils fuient devant Dante, elle apprend à Gabriel l'existence de l'arme et les pouvoirs qu'elle lui procure. Le machiavélisme d'Irons atteint son paroxysme, alors qu'il veut se servir du sang de Sara pour allonger sa propre vie...
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