Il ne sait pas qui il est, mais il sait tout sur tout. Doté d'un étrange tatouage et d'une vision en noir et blanc, John Doe (nom utilisé pour les personnes inconnues aux Etats-Unis) est en quête de son identité. En possession d'un savoir immense, il en profite pour apporter son aide aux autres quand il le peut.
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John Doe se retrouve naufragé sur une île au large de Seattle. Il se découvre peu à peu de nouvelles aptitudes étranges lorsqu'il est secouru par des pêcheurs asiatiques et se met à leur parler couramment leur langue. De retour sur terre, il apprend l'enlèvement d'une petite fille dont il voit la photo en couleurs alors qu'il était daltonien. Persuadé qu'elle est la clé de son existence, il va tout faire pour la retrouver...
Tout en poursuivant son enquête pour découvrir qui il est et d'où il vient, John Doe met à profit ses capacités pour résoudre le meurtre mystérieux d'un homme retrouvé dans une piscine remplie de sang humain...
La police trouve des corps coupés en deux et fait appel aux dons de John Doe pour démasquer le coupable. Doe pressent que les assassinats ont vraisemblablement leur source dans la séparation de jumeaux, enfants. En parallèle, il tente une nouvelle thérapie par l'hypnose pour découvrir sa véritable identité. L'expérience est vaine. Le psychiatre qui avait entrepris d'aider l'amnésique disparaît mystérieusement... Les policiers ne tardent pas à relier cet événement à la série de meurtres sur laquelle ils enquêtent...
Des ossements humains sont exhumés d'un chantier en construction. Le propriétaire de l'endroit, Stephen Prescott, avait fait l'acquisition du terrain en 1960 avant de disparaître. Autre fait troublant : l'homme se révèle être le sosie de John Doe. Ce dernier rend visite à la veuve de Prescott qui réagit violemment en le voyant et le traite d'assassin. Perturbé, Doe consulte des médecins : après des examens radiographiques, il est sujet à de nouvelles pertes de mémoire...
John Doe croit tenir une nouvelle piste quant à son identité : un amnésique répondant au même signalement que lui vient d'être retrouvé inconscient par des randonneurs, sur les rives d'un lac. Doe parvient à approcher quelques instants l'amnésique qui reconnaît l'étrange cicatrice qu'arbore le héros avant de perdre connaissance. Hospitalisé, l'homme disparaît peu après mystérieusement de l'établissement. Jouant de ses prodigieuses capacités intellectuelles, Doe parvient à retrouver l'endroit où il avait été jeté à l'eau...
John Doe enquête sur le meurtre d'une gardienne de musée et le vol d'un diamant rose d'une valeur inestimable. L'assassin est parvenu à déjouer un système de sécurité ultra-fiable qui fait l'admiration de Doe. De retour à son bureau, le héros constate la grande nervosité de sa secrétaire Karen lorsqu'elle apprend qu'il travaille sur l'affaire. Un des enregistrements de surveillance du musée révèle bientôt la présence d'un homme et d'une femme sur les lieux, quelque secondes après le déclenchement de l'alarme. Très vite, les enquêteurs identifient Karen..
Wesley et sa mère apprennent à John Doe qu'il serait le père du jeune garçon, d'après les informations recueillies à la banque de sperme. Pour en avoir le cur net, John décide de consulter la liste des donneurs : deux d'entre eux sont morts. Mais surtout, il découvre qu'ils ont été assassinés et leur cerveau prélevé. Pour éviter à d'autres hommes de subir le même sort, il se met à leur recherche...
Le meurtre d'un détective privé par un homme en imperméable conduit John à la maison de Theresa. Là-bas, une femme mystérieuse, qui l'appelle Thomas Crowder, l'apostrophe puis l'enlève avec l'aide du meurtrier. Plus tard, elle lui affirme qu'il est le fils d'un fermier de l'Idaho. Souffrant d'une maladie du cerveau, lui et deux autres enfants auraient été soignés par une organisation secrète...
John Doe s'apprête à savourer quelques jours de vacances. Dans l'avion qui l'emmène à Londres, il fait la connaissance de Rachel Penbroke, sa voisine, une charmante neurologiste. Subitement, un passager s'écroule sous leurs yeux. John est persuadé qu'il a été empoisonné. Théorie confirmée par Rachel. A leur tour, le copilote puis le commandant décèdent...
Un serial killer sème la terreur en ville et défie John Doe en laissant sur les lieux de ses crimes des cartes de visite. De quoi intriguer Doe, d'autant qu'il découvre, imprimé sur les cartes, un mystérieux symbole... le même que celui qu'il porte tatoué sur son torse et dont il ne connaît toujours pas la signification. De justesse, John parvient à sauver Lenny Pescoe, victime des agissements du détraqué. Mais pour le tueur, la partie de jeu de piste n'est pas terminée...
Lenny Pescoe continue de défier John. Cette fois, c'est Jamie Avery qu'il enlève. Et il prend un malin plaisir à envoyer à Doe quantité d'indices énigmatiques assortis de menaces de mort. Confronté à l'incompétence du nouvel inspecteur en charge de l'affaire, John Doe et Digger prennent les choses en main ; ils vont tendre un piège au tueur en série...
John Doe aide la police à résoudre le mystérieux meurtre d'un jeune disc-jockey de Seattle. Par ailleurs, il fréquente avec toujours autant d'assiduité Rachel Pembrocke, la neurologiste. Doe hésite cependant à poursuivre cette relation, qui pourrait déboucher sur une histoire d'amour, tant le tourmente l'ignorance qu'il a de son passé...
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